• Ambiental News-Miguel Á.

Aprueban medicamento contra el Azheimer; científicos afirman falta mayor evidencia

+ La aprobación del aducanumab de Biogen confunde a la comunidad de investigadores


Las placas de β-amiloide en el cerebro son un objetivo de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. Crédito: Thomas Deerinck, NCMIR / SPL


La aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) este lunes del primer medicamento nuevo para la enfermedad de Alzheimer fue bien recibida por algunos pacientes que buscaban esperanza contra una enfermedad intratable, pero para muchos investigadores fue una sorpresa y una decepción, escribe Asher Mullard en la revista Nature. El aducanumab, desarrollado por la empresa de biotecnología Biogen en Cambridge, Massachusetts, es el primer fármaco aprobado que intenta tratar una posible causa de la enfermedad neurodegenerativa, en lugar de sólo los síntomas.

La aprobación ha provocado un polémico debate sobre la eficacia del fármaco. Muchos expertos, incluido un panel independiente de neurólogos y bioestadísticos, informaron a la FDA que los datos de los ensayos clínicos no demostraron de manera concluyente que el aducanumab pudiera retrasar el deterioro cognitivo. La FDA se basó en una medida alternativa de actividad, lo que sienta un precedente peligroso, según advirtieron algunos investigadores. Los medicamentos actuales para el Alzheimer sólo abordan los síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, retrasan unos meses la pérdida de memoria. El aducanumab elimina grupos de una proteína en el cerebro llamada amiloide-β, que algunos investigadores creen es la causa principal del Alzheimer. Esta teoría se conoce como hipótesis amiloide. La FDA aprobó el medicamento sobre la base de su capacidad para reducir los niveles de estas placas en el cerebro. "Es un hilo muy delgado para una decisión de aprobación", apuntó Jason Karlawish, geriatra y codirector del Penn Memory Center, en Filadelfia, Pensilvania. A pesar del predominio de la hipótesis amiloide en las últimas décadas, la evidencia que vincula las reducciones en los niveles de placa con las mejoras en la cognición es “escasa, en el mejor de los casos”, agregó Karlawish. "La desesperación debería impulsar el financiamiento de la ciencia, no la forma en que interpretamos la ciencia", dijo.

Desesperación de los pacientes Algunos grupos de pacientes están desesperados por cualquier cosa que pueda contrarrestar los efectos de la enfermedad progresiva e incurable. Las estimaciones sugieren que 35 millones de personas en el mundo padecen esta forma de demencia. "La historia ha demostrado que las aprobaciones del primer fármaco en una nueva categoría vigorizan el campo, aumentan las inversiones en nuevos tratamientos y fomentan una mayor innovación", explicó María Carrillo, directora científica del grupo de defensa de pacientes Alzheimer's Association, en Chicago, Illinois, en una declaración. "Tenemos esperanzas y es el comienzo, tanto para el medicamento como para mejores tratamientos para el Alzheimer". A otros les preocupa que la aprobación tenga el efecto contrario, obstaculizando otros esfuerzos de investigación.

Karlawish sospecha que los pacientes con Alzheimer podrían comenzar a abandonar los ensayos clínicos en curso para tomar aducanumab. A otros les preocupa que los desarrolladores de medicamentos puedan abandonar otros objetivos. Si demostrar la actividad reductora de amiloide es suficiente para obtener la aprobación regulatoria, podría disuadir a los desarrolladores de centrarse en los grandes beneficios cognitivos que los pacientes necesitan, según algunos científicos. “Esto hará retroceder a la comunidad de investigadores entre 10 y 20 años”, considera George Perry, neurobiólogo de la Universidad de Texas en San Antonio, y escéptico de la hipótesis del amiloide.

'Conjunto de datos problemático' El aducanumab, un anticuerpo infundido por vía intravenosa, es el último de una larga lista de candidatos terapéuticos que tiene como objetivo combatir las placas amiloides. Pero aunque hasta ahora todos los fármacos de este tipo no han logrado mejorar la cognición, persisten las dudas sobre si el β-amiloide era el fármaco diana correcto, así como si los investigadores estaban probando los candidatos terapéuticos óptimos, las dosis correctas o los pacientes adecuados. "El problema con la mayoría de los ensayos con amiloide es que no refutaron nada", señala Bart de Strooper, director del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido. “Simplemente demostraron que un medicamento, en la forma en que se aplicó, no funcionó”. Las preocupaciones de los investigadores ahora se centran en el tumultuoso paso del aducanumab a través de los ensayos clínicos y el conjunto de datos resultante, que es incompleto e inédito. La aprobación de la FDA se basa en datos de dos ensayos de fase III. En marzo de 2019, los investigadores echaron un vistazo a los datos provisionales mientras estos ensayos, que se llevaron a cabo en pacientes con Alzheimer en etapa temprana, estaban en curso. Llegaron a la conclusión de que era poco probable que tuvieran éxito y Biogen detuvo los ensayos antes de tiempo. Meses después, la empresa de biotecnología recuperó el anticuerpo del borde, después de inspeccionar los datos más detenidamente.

El deterioro cognitivo se desaceleró de manera estadísticamente significativa en el subconjunto de pacientes que recibieron la dosis más alta de aducanumab, mostró el nuevo análisis de Biogen. Aducanumab no mostró el mismo beneficio cuando se usó en una dosis más baja en este ensayo, y no mostró ningún beneficio en ninguna dosis en el otro ensayo. Para Paul Aisen, director del Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer de la Universidad del Sur de California, la totalidad de los datos respaldan la aprobación. "Mi opinión personal es que el aducanumab es una terapia eficaz", afirma Aisen, quien asesora a Biogen. “Era un conjunto de datos problemático; fue una situación muy tensa ”, reconoce. Estas tensiones se manifestaron en noviembre pasado en una reunión de la FDA para discutir los datos del ensayo. Un panel independiente de expertos que asesoraron a la FDA evaluó los datos y se opuso firmemente a la afirmación de Biogen de que los resultados positivos parciales del ensayo tenían más peso que los negativos.

Scott Emerson, un bioestadístico de la Universidad de Washington que estaba en el panel, calificó el enfoque como “disparar una escopeta a un granero y luego pintar un objetivo alrededor de los agujeros de bala”. Los datos también mostraron que aducanumab también tiene efectos secundarios a considerar. Alrededor del 40 por ciento de los pacientes tratados en los dos ensayos de fase III desarrollaron inflamación cerebral. La mayoría de los pacientes no sufren ningún síntoma relacionado con la hinchazón, pero necesitan exploraciones cerebrales periódicas para evitar complicaciones peligrosas, una carga para los pacientes, los neurólogos y los sistemas sanitarios. En la reunión de noviembre, 10 de los 11 panelistas finalmente votaron que los datos presentados no podían considerarse evidencia de la eficacia de aducanumab; el otro se abstuvo. Esta semana, la FDA llegó a la conclusión opuesta.

Prueba posterior a la aprobación Como condición para la aprobación de la FDA, que se basó en el programa de "aprobación acelerada" de la agencia, Biogen ahora debe realizar una prueba de "poscomercialización" para confirmar que el medicamento puede mejorar la cognición. Aún no ha publicado detalles sobre cuándo y cómo se llevará a cabo esta prueba. Biogen tiene hasta nueve años para completarla. Esto preocupa a los observadores de la industria. "La experiencia muestra que confiar en la aprobación acelerada para recopilar evidencia posterior a la aprobación de alta calidad y oportuna no es necesariamente un hecho", explica Aaron Kesselheim, quien estudia farmacoeconomía en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y miembro del panel de la FDA que discutió aducanumab. La decisión de la FDA de otorgar una aprobación acelerada al aducanumab, después de la montaña rusa de un programa de ensayos clínicos, también podría tener implicaciones más amplias. “Esto abre la puerta a las compañías farmacéuticas que buscan utilizar el programa de aprobación acelerada como una forma de poner medicamentos en el mercado basándose en pruebas de muy baja calidad o en la pesca de datos post hoc”, consideró Kesselheim.

Efectos de la ondulación Biogen ahora está en la línea de una gran ganancia inesperada con aducanumab; el precio de sus acciones subió un 40 por ciento con la aprobación. Algunos expertos esperaban que la FDA aprobara el anticuerpo sólo para pacientes con enfermedad en etapa temprana, pero el regulador no ha limitado su uso: cualquier paciente con Alzheimer puede recibirlo.

Biogen dice que cobrará alrededor de 56 mil dólares anuales por persona por el medicamento. Si el 5 por ciento de los seis millones de pacientes con Alzheimer de Estados Unidos reciben el tratamiento, los ingresos del fármaco alcanzarían casi los 17 mil millones de dólares al año, lo que lo convertiría en el segundo fármaco más vendido, según los ingresos actuales. El Instituto de Revisión Clínica y Económica, una organización sin fines de lucro, estima que un precio rentable sería de entre 2 mil 560 a 8 mil 300 dólares por año. También es probable que la aprobación revolucione el desarrollo de futuros medicamentos para la enfermedad de Alzheimer, estiman los investigadores. Una vez establecido el camino hacia la aprobación, es probable que los desarrolladores de fármacos dupliquen el número de fármacos anti-amiloides. Las compañías farmacéuticas Eli Lilly, Roche y Eisai ya están en ensayos de fase III con anticuerpos anti-amiloide. Ellos también podrían obtener aprobaciones con evidencia de actividad reductora de amiloide, independientemente de sus efectos sobre la cognición. Antes de la aprobación, la comunidad de investigadores había comenzado a cambiar hacia otros objetivos farmacológicos asociados con la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, más de 10 fármacos candidatos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos están diseñados para eliminar otra proteína tóxica del cerebro, llamada tau. David Knopman, neurólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, espera que estos esfuerzos y los de las etapas anteriores no flaqueen como resultado de la victoria de aducanumab, basada en la actividad reductora de amiloide. “Necesitamos mirar otros objetivos”, asegura.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01546-2

7 vistas0 comentarios